Open Access
Review
Numéro
Cah. Myol.
Numéro 21, Juin 2020
Page(s) 16 - 20
Section Mise au point / Focus
DOI https://doi.org/10.1051/myolog/202021003
Publié en ligne 10 juillet 2020

Les pathologies dues à des variants pathogènes du gène TTN codant la titine ou titinopathies représen tent un groupe important et très hétérogène de maladies du muscle squelettique. Ce même gène TTN est par ailleurs considéré aujourd’hui comme le principal gène impliqué dans les cardiomyopa thies dilatées avec une prévalence de 17% [1].

thumbnail Figure 1

Synthèse des phénotypes identifiés à apparition précoce.

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Synthèse des phénotypes identifiés à apparition plus tardive.

Les deux premiers phénotypes de titinopathies à avoir été décrits étaient de transmission autoso- mique dominante : la dystrophie musculaire tibiale (TMD) et la myopathie héréditaire avec atteinte res piratoire précoce (HMERF). Étant donné que seule la région 3’ du gène était initialement étudiée avec les techniques classiques de séquençage, tous les variants pathogènes responsables de ces premiers phénotypes étaient jusqu’ici localisés dans cette région.

Grâce à l’émergence du séquençage à haut débit (NGS) et à une analyse exhaustive des 364 exons du gène, il a été possible d’identifier de nouveaux phé notypes et de confirmer l’existence de variants pathogènes répartis dans d’autres régions du gène.

Premières descriptions

Dystrophie musculaire tibiale (TMD)

La TMD est une myopathie distale dominante d’apparition tardive rapportée initialement de manière exclusive en Finlande du fait d’un effet fon dateur, Dans ce pays, elle représente la forme la plus fréquente de myopathie chez les adultes [2]. Le déficit moteur reste très localisé au niveau des mus cles releveurs des pieds et l’évolution de la patho logie est très lente. La biopsie musculaire, généra lement peu altérée, montre habituellement de la fibrose et des vacuoles bordées [2]. En 2002, une délétion/insertion de 11 pb dans le dernier exon du gène (exon 364), a été identifiée chez tous les patients finlandais diagnostiqués (mutation FINmaj). La conséquence au niveau de la protéine est une substitution de quatre acides aminés [3]. Depuis, d’autres variants pathogènes, majoritairement dans l’exon 364 (mais aussi dans le 363), ont été identi fiés par la suite chez des familles originaires d’autres pays européens présentant le même phénotype [4–6].

Plus récemment, des formes de dystrophie muscu laire tibiale de transmission autosomique récessive (AR), d’apparition plus précoce et d’évolution plus rapide, ont été décrites chez des patients hétérozy gotes composés portant le variant FINmaj associé à un deuxième variant [9]. Par ailleurs, en 2017, une étude a rapporté une série de 14 patients d’origine serbe avec un phénotype de myopathie distale por teurs du même variant non-sens (c.107635C>T; p.Gln35879*) dans l’exon 363 du gène TTN (avec un effet fondateur probable dans cette population). Trois patients étaient homozygotes et les autres étaient hétérozygotes composés avec un deuxième variant localisé, dans la plupart des cas, dans la région codant la bande M [10].

Par ailleurs, un phénotype sévère de myopathie des ceintures a été décrit (LGMD de type R10 ou ancien nement 2), chez des patients finlandais porteurs de la mutation FINmaj à l’état homozygote. Hors de Finlande, des phénotypes similaires ont été décrits. Cependant le variant FINmaj à l’état hétérozygote était associé à un second variant tronquant (une famille française et une autre chinoise) [11–13].

Myopathie héréditaire avec atteinte respiratoire précoce (HMERF)

La myopathie HMERF débute habituellement dans la première ou deuxième décennie de vie par un déficit distal des membres inférieurs s’étendant par la suite aux muscles proximaux. Un syndrome restrictif respiratoire grave se développe systématiquement de manière précoce dans l’évolution de cette patho logie. La biopsie montre typiquement la présence de corps cytoplasmiques. Initialement, la plupart des patients partageaient le même variant faux-sens dans l’exon 344 (c.95134T>C; p.Cys31712Arg) [7]. Le phénotype clinique a été élargi ces dernières années avec un début plus tardif des symptômes (cin quième ou sixième décennie) et une atteinte car diaque qui peut survenir pendant l’évolution. Sur le plan génétique, d’autres variants faux-sens ont été rapportés, également dans l’exon 344 [8].

Élargissement du spectre clinique des titinopathies

Titinopathie de type « Emery-Dreifuss-like »

Cette titinopathie a été décrite chez des patients pré sentant un phénotype de myopathie rétractile d’apparition précoce. Les rétractions étaient diffuses mais prédominaient au niveau des biceps bra chiaux. Une atteinte respiratoire était associée chez tous les patients. Tous les variants étaient localisés dans la région du gène codant la bande M [14].

Par ailleurs, plusieurs phénotypes différents de myo pathie congénitale ont été rapportés : la myopathie précoce avec cardiomyopathie dilatée fatale et la myopathie à multiminicores avec atteinte cardiaque ont été décrites notamment par l’équipe d’Ana Fer- reiro à Paris, et plus récemment, des phénotypes de type arthrogrypose multiplex congenita et myopa thie de type centronucléaire ont été rapportés [15–18] Tableau I).

Tableau I

Phénotypes cliniques, histologiquesetvariants génétiques identifiées dans les différentes formes de titinopathies.

Myopathie précoce avec cardiomyopathie dilatée fatale

La myopathie précoce avec cardiomyopathie dilatée fatale a été décrite chez 5 patients issus de deux familles consanguines qui présentaient un déficit musculaire modéré accompagné d’une pseudo hypertrophie des mollets, d’un ptosis bilatéral et d’une parésie faciale. La cardiomyopathie, d’appa rition précoce, a conduit au décès des patients avant l’âge de 20 ans. Deux variants homozygotes et déca lant le cadre de lecture (frameshift) ont été identifiés dans les exons 359 et 361. Ces variants provoquent la perte de la partie C-terminale de la protéine et notamment du site de liaison à la calpaïne 3, dans l’exon 363, ce qui explique l’absence de cette der nière dans les études par western-blot (WB) réalisées sur les biopsies musculaires de tous les patients étu diés [15].

Myopathie congénitale à multiminicores avec cardiomyopathie

La myopathie à multiminicores avec atteinte car diaque a été initialement rapportée chez cinq patients appartenant à quatre familles différentes. Le phénotype clinique et histologique était celui d’une myopathie à multiminicores avec la présence de rétractions au niveau du rachis (rigid spine). La particularité était la présence d’une cardiomyopa thie, qui n’est habituellement pas présente dans les formes classiques de myopathie à multiminicores secondaires à des variants des gènes SEPN1 et RYR1. Sur le plan génétique, deux familles por taient un variant tronquant homozygote situé dans la région codant la bande M (exons 359 et 360) et les deux autres avaient un variant tronquant et un faux-sens en trans. Le variant faux-sens c.102439T>C; p.Trp34072Arg d’une des familles était localisé dans le domaine kinase affectant un résidu très conservé et le variant faux-sens c.66920T>A; p.Val22232Glu de la deuxième famille était situé dans l’exon 316, à la fin de la bande I, domaine de type fibronectine (Fn3) [16]. Ces variations faux-sens pourraient altérer la stabi lité des domaines protéiques impactés mais égale ment l’interaction avec d’autres protéines muscu laires.

Myopathie de type centronucléaire

Cinq patients avec un phénotype différent et des anomalies histologiques évocatrices d’une myopa thie de type « centronucléaire » avaient été rapportés en 2013 [17]. Cliniquement, ils présentaient un déficit moteur modéré à prédominance axiale et un syndrome restrictif respiratoire. Aucun patient n’avait développé de cardiomyopathie. Sur le plan histologique, un noyau central était visible dans 65 à 85% des fibres musculaires, raison pour laquelle le diagnostic initialement suspecté était celui d’une myopathie centronucléaire. Tous les patients por taient deux variants TTN prédits pour décaler le cadre de lecture. Cependant, à la différence des autres formes de titinopathie congénitale, les variants étaient situés sur différentes régions du gène et aucun n’était localisé dans la bande M [17].

Dans le but de mieux caractériser l’histoire naturelle et le phénotype clinique et histologique des myopa thies congénitales liées à des variants TTN, une cohorte internationale de 30 patients impliquant plusieurs centres experts dans le domaine a été ana lysée et publiée en 2018 [20]. Seuls les patients por teurs de deux variants tronquants avec décalage du cadre de lecture avaient été inclus dans la cohorte. Du point de vue clinique, il existait une atteinte axiale et des membres de sévérité légère à modérée dans la plupart des cas, accompagnée de rétractions mus culaires des membres et paravertébrales. Un ptosis uni ou bilatéral, une discrète parésie faciale et un palais ogival étaient souvent présents. Un syndrome restrictif respiratoire était retrouvé dans environ 2/3 des cas. L’atteinte cardiaque était également fré quente. Sur le plan histologique, les biopsies mon traient principalement une combinaison de trois types d’anomalies : internalisations nucléaires, ano malies de la taille des fibres, et minicores. Dans environ un tiers des cas, le diagnostic anatomopa- thologique retenu initialement était celui d’une myo pathie centronucléaire. Sur le plan génétique, les dif férents variants étaient distribués tout le long du gène sans qu’une relation génotype-phénotype claire n’ait été identifiée. Concernant le type de variant, 1/3 étaient de type frameshift, 1/3 des non sens et 1/3 des variants d’épissage [20].

Phénotypes récemment identifiés

Myopathie distale des membres inférieurs à prédominance postérieure

Deux familles avec un phénotype de myopathie dis tale à prédominance postérieure ont récemment été identifiées (manuscrit en cours de préparation). Au début de la maladie, ce nouveau phénotype distal implique principalement les muscles des mollets. Au cours de l’évolution de la maladie, le déficit s’étend au niveau des jambiers antérieurs et de la partie pos térieure des cuisses. La biopsie musculaire montre une inégalité de la taille des fibres, de nombreuses centralisations nucléaires et des aspects de minicores confirmés à la microscopie électronique. Le taux de CPK est normal. Les données de séquen çage ont révélé une délétion hétérozygote des exons 11 à 18 induisant un décalage du cadre de lecture et l’apparition d’un codon stop prématuré. Une particularité de ce phénotype est son mode de transmission autosomique dominant. Il est intéres sant de noter qu’il n’y a pas d’atteinte cardiaque chez ces patients, à l’inverse de ce que l’on observe dans les principaux phénotypes de titinopathies domi nantes associées a des variants tronquants.

Myopathie à transmission autosomique dominante à atteinte cardiaque et squelettique (LGMD avec cardiomyopathie)

Un phénotype non décrit dans la littérature commence à émerger à partir des données remon tant des centres de référence neuromusculaire. Ces patients présentent une atteinte cardiaque de type cardiomyopathie dilatée associée à un déficit mus culaire squelettique modéré et un phénotype de type myopathie des ceintures (LGMD pour limb girdle muscular dystrophy). Les titinopathies du muscle squelettique sont majoritairement de transmission AR, en dehors de tableaux de TMD et HMERF. À la différence d’autres phénotypes avec atteinte mus culaire cardiaque et squelettique, celui-ci est associée à un mode de transmission autosomique dominant. Les mutations identifiées chez ces patients sont loca lisées dans la bande A. Contrairement aux données actuelles de la littérature où les variants tronquants hétérozygotes dans la bande A du gène TTN sont impliqués dans des tableaux de cardiomyopathie dilatée isolée, l’existence de ces familles démontre la possibilité d’une atteinte associée du muscle sque lettique. Une évaluation exhaustive et systématique du muscle squelettique dans ces cas précis serait sou haitable.

Depuis l’article des Cahiers de Myologie de 2017 documenté par Ana Ferreiro [26], de nouveaux phé notypes continuent d’apparaître dans la littérature. Néanmoins, la physiopathologie de ces myopathies reste encore un mystère pour la majorité d’entre elles. C’est pourquoi il est important de documenter de façon exhaustive les titinopathies dans le but d’améliorer leur diagnostic et permettre une meil leure interprétation clinico-biologique des variants du gène TTN chez des patients suspectés de titino- pathie (voir l’article de A. Perrin et al. dans ce numéro des Cahiers de Myologie (page 9), « Une approche clinico-biologique intégrée pour inter préter la pathogénicité des variants du gène de la titine »).

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Références

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© R. Juntas Morales et al., publié par EDP Sciences, 2020

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Liste des tableaux

Tableau I

Phénotypes cliniques, histologiquesetvariants génétiques identifiées dans les différentes formes de titinopathies.

Liste des figures

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Synthèse des phénotypes identifiés à apparition précoce.

Dans le texte
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Synthèse des phénotypes identifiés à apparition plus tardive.

Dans le texte

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