L’inhibition de l’activité PtdIns 3-kinase : un traitement pharmacologique potentiel de la myopathie myotubulaire

Prix Master 2015 de la SFM

PtdIns 3-kinase inhibition: a potential pharmacological treatment for myotubular myopathy

Master Award 2015

¹ Univ Lyon, Université Claude Bernard Lyon 1, CNRS UMR-5310, INSERM U-1217, Institut NeuroMyoGène, F-69622, Villeurbanne, France
² Généthon, INSERM, Université d’Évry, École Pratique des Hautes Études, UMR_S951, 91002 Évry, France

Résumé

La myopathie myotubulaire est une maladie pédiatrique fatale due à des mutations dans le gène codant la myotubularine (MTM1), une phosphoinositide 3-phosphatase. Elle se caractérise par une faiblesse musculaire très sévère à la naissance ainsi qu’une détresse respiratoire limitant l’espérance de vie à moins d’un an pour la plupart des patients. Le modèle murin déficient en MTM1 (Mtm1-KO) reproduit les principales caractéristiques de la pathologie humaine, dont une faiblesse musculaire conduisant à la mort des animaux autour de 8 semaines. Dans un récent travail, nous avons identifié pour la première fois des altérations de fonction des cellules musculaires de souris Mtm1-KO qui jouent un rôle critique dans la physiopathologie de la maladie. De plus, nous avons révélé le bénéfice d’un traitement pharmacologique. Plus précisément, nous avons démontré que les altérations de signalisation calcique associées à la maladie sont hétérogènes au niveau subcellulaire, et qu’elles affectent non seulement l’amplitude mais aussi les cinétiques d’activation du flux de calcium qui génère la contraction. Nous avons par ailleurs montré que l’inhibition pharmacologique de l’activité phosphoinositide 3-kinase corrige de manière très substantielle les défauts de signalisation calcique in vitro et prolonge l’espérance de vie des souris déficientes en MTM1. La perturbation du métabolisme des phosphoinositides joue donc un rôle critique dans la pathologie et nos résultats fournissent une preuve de concept de bénéfice thérapeutique d’une approche pharmacologique.

Abstract

Myotubular myopathy is a fatal pediatric disease due to mutations in the gene encoding the phosphoinositide 3-phosphatase MTM1.The disease is characterized by severe muscle weakness at birth and respiratory distress, leading to death of most patients within the first year of life. The MTM1-deficient (Mtm1-KO) mouse model reproduces the main features of the human disease including muscle weakness leading to the death after 8 weeks of life. In a recent work, we identified functional alterations of Mtm1-KO muscle fibers that play a critical role in the pathology. Moreover, we showed the beneficial effect of a pharmacological treatment. More precisely, we revealed that disease-associated calcium signaling alterations are heterogeneous at the subcellular level, and that they affect not only the amplitude but also the kinetics of activation of the Ca²⁺ release flux that triggers contraction. Moreover, we demonstrated that pharmacological inhibition of phosphoinositide 3-kinase activity substantially rescues Ca²⁺ signaling defects in vitro and prolongs life expectancy of MTM1 deficient mice. Altogether, our results have revealed that altered phosphoinositide metabolism plays a critical role in the pathology and they provide a proof of concept for the use of phosphoinositide 3-kinase inhibitors in myotubular myopathy treatment.