Imagerie et spectroscopie par résonance magnétique nucléaire du muscle strié squelettique

Utilisation comme outil d’évaluation pour les essais cliniques

Skeletal muscle quantitative nuclear magnetic resonance imaging and spectroscopy as an outcome measure for clinical trials

¹ Institute of Myology, Pitié-Salpêtrière University Hospital, Paris, France
² CEA, DSV, I 2BM, MIRCen, NMR Laboratory, Paris, France
³ National Academy of Sciences, United Institute for Informatics Problems, Minsk, Belarus
⁴ Bern University, Inselspital, Department of Clinical Research, Bern, Switzerland
⁵ Strasbourg University, CNRS, ICube, Strasbourg, France
⁶ Consultants for Research in Imaging and Spectroscopy, Tournai, Belgium
⁷ N.I. Prirogov Russian National Medical Research University, Clinical Research Institute of Pediatrics, Moscow, Russian Federation

^* Corresponding author: Institut de Myologie and CEA, DSV, I 2BM, MIRCen, Laboratoire de RMN, Pitié-Salpêtrière University Hospital, Bd de l’Hôpital, 75651 Paris Cedex 13, France ; Contact p.carlier@institutmyologie.org

Résumé

Au cours des dernières années, les traitements de nombreuses maladies neuromusculaires, jusqu’ici incurables, ont bénéficié d’importants progrès. Ce bouleversement contextuel a eu pour conséquence de stimuler le développement de nouveaux outils d’évaluation atraumatiques. Ceux-ci peuvent être classés en trois grandes catégories : les explorations fonctionnelles musculaires, les marqueurs des fluides biologiques et l’imagerie musculaire. Au sein de cette dernière, l’imagerie par résonance magnétique nucléaire (IRMN) offre un très large éventail de possibilités pour caractériser la composition, la fonction et le métabolisme du muscle strié squelettique. Aujourd’hui, trois indicateurs RMN sont couramment intégrés dans les protocoles de recherche clinique : 1) le volume musculaire ou l’aire d’une section musculaire transversale ciblée, 2) le pourcentage de graisse intramusculaire et 3) le T2 de l’eau musculaire. Ils permettent de quantifier respectivement la trophicité du muscle, les dégénérescences graisseuses chroniques et l’oedème tissulaire (ou plus généralement « l’activité de la maladie »). Un quatrième indicateur, le volume de tissu contractile est facilement dérivable des deux premiers. Les cartographies de fraction graisseuse, souvent issues de séquences Dixon, ont fait la preuve de leur utilité pour détecter de subtils changements de composition musculaire et se sont, à plusieurs reprises, révélées plus sensibles que les évaluations fonctionnelles standards. Cet indicateur sera probablement le premier parmi ceux proposés à être validé comme paramètre principal par les organismes de régulation. La diversité des contrastes obtenus par RMN permet d’explorer de nombreuses autres pistes de caractérisation du muscle squelettique et de nouveaux biomarqueurs RMN sont à attendre dans un avenir plus ou moins proche. Des séquences à TE ultra-courts (UTE), le rehaussement tardif post-injection de gadolinium et l’élastographie par RMN sont en cours d’étude pour l’évaluation de la fibrose interstitielle du muscle squelettique. De nombreuses options existent pour mesurer la perfusion et l’oxygénation du muscle par RMN. La RMN de diffusion ainsi que l’utilisation d’algorithmes d’analyse de texture pourraient apporter des informations supplémentaires sur l’organisation musculaire aux échelles respectivement microscopiques et mésoscopiques. La spectroscopie RMN du phosphore ³¹P est la technique de référence pour l’évaluation atraumatique de l’énergétique musculaire pendant et après exercice. Le spectre ³¹P du muscle dystrophique au repos est notablement altéré, et plusieurs de ses résonances informent sur l’intégrité de la membrane cellulaire. D’importants efforts sont consacrés à l’accélération de l’acquisition des images au travers plusieurs approches, allant de l’extraction du contenu en graisse et des cartographies T2 au départ d’une unique séquence, jusqu’à l’utilisation de scénarios d’acquisition partielle des matrices. Dans un avenir proche, une diminution spectaculaire du temps d’acquisition est attendue. Cela renforcera l’attractivité des indicateurs RMN et facilitera leur intégration aux essais de recherche clinique.

Abstract

Recent years have seen tremendous progress towards therapy of many previously incurable neuromuscular diseases. This new context has acted as a driving force for the development of novel non-invasive outcome measures. These can be organized in three main categories: functional tools, fluid biomarkers and imagery. In the latest category, nuclear magnetic resonance imaging (NMRI) offers a considerable range of possibilities for the characterization of skeletal muscle composition, function and metabolism. Nowadays, three NMRoutcome measures are frequently integrated in clinical research protocols. They are: 1/ the muscle cross sectional area or volume, 2/ the percentage of intramuscular fat and 3/ the water T2 maps, which quantity muscle trophicity, chronic fatty degenerative changes and edema (or more broadly, “disease activity”), respectively. A fourth biomarker, the contractile tissue volume is easily derived from the first two ones. The fat fraction maps most often acquired with Dixon sequences have proven their capability to detect small changes in muscle composition and have repeatedly shown superior sensitivity over standard functional evaluation. This outcome measure will more than likely be the first of the series to be validated as an endpoint by regulatory agencies. The versatility of contrast generated by NMR has opened many additional possibilities for characterization of the skeletal muscle and will result in the proposal of moreNMRbiomarkers. Ultra-shortTE (UTE) sequences, late gadolinium enhancement and NMR elastography are being investigated as candidates to evaluate skeletal muscle interstitial fibrosis. Many options exist to measure muscle perfusion and oxygenation by NMR. Texture analysis algorithms could generate complementary information on muscle organization at a mesoscopic scale. ³¹P NMR spectroscopy is the reference technique to asses muscle energetics non-invasively during and after exercise. In dystrophic muscle, ³¹P NMR spectrum at rest is profoundly perturbed, and several resonances inform on cell membrane integrity. Considerable efforts are being directed towards acceleration of image acquisitions using a variety of approaches, from the extraction of fat content and water T2 maps from one single acquisition to partial matrices acquisition schemes. Spectacular decreases in examination time are expected in the near future. They will reinforce the attractiveness of imaging outcome measures and will further facilitate their integration in clinical research trials.