Open Access
Numéro
Cah. Myol.
Numéro 19, Juin 2019
Page(s) 36 - 37
Section JSFM 2018 Prix Communications / 2018 SFM Communications Awards
DOI https://doi.org/10.1051/myolog/201919014
Publié en ligne 5 juillet 2019

La dystrophie myotonique de type 1 (DM1), une des maladies neuromusculaires les plus fréquentes chez l’adulte, à transmission autosomique dominante, est une maladie multisystémique caractérisée par une myotonie, une cataracte, une atrophie testiculaire et des troubles cardiaques tels que les complications de conduction, les arythmies et la cardiomyopathie dilatée. La DM1 est causée par une expansion de répétitions CTG dans la région 3’UTR du gène Dmpk (dystrophia myotonica protein kinase). Le nombre de ces répétitions varie entre 5 et 37 chez les personnes saines, et entre 50 et 4 000 chez les patients DM1 [1]. Les transcrits mutés Dmpk forment des foci nucléaires qui séquestrent MBNL1 (Muscleblind-like 1) [2] et stabilisent CELF1 (Elav-Like Factor 1) [3], deux facteurs d’épissage alternatif qui se fixent sur les régions 3’UTR de leurs gènes cibles. MBNL1 régule la maturation de miR-1, un microARN conservé, important pour la cardiogenèse et connu pour réguler des gènes codant des canaux potassiques et calciques dans le cœur [4]. Il est fortement diminué dans les modèles DM1 de drosophile et aussi dans les muscles squelettique et cardiaque des patients DM1 [5]. L’objectif de notre étude est d’appliquer le modèle drosophilien pour effectuer une analyse fonctionnelle de miR-1 et de sa cible potentielle Multiplexin et de leurs implications dans les défauts cardiaques associés à la DM1. Mp, orthologue du collagène XV/XVIII chez les mammifères, est fortement dérégulée dans la DM1. Tout d’abord nous avons analysé l’effet de l’inhibition de miR-1 au niveau du cœur d’une part sur la structure et la physiologie cardiaque par l’approche SOHA (Semi-intact Optical Heartbeat Analysis) et d’autre part sur l’expression de Mp par immunomarquage. Ensuite nous avons analysé la fonction de Mp dans la physiologie cardiaque en utilisant des lignées Mp RNAi. Les résultats montrent une augmentation de l’expression de Mp dans le contexte DM1 et une diminution de la taille du cœur et des arythmies cardiaques dans le contexte perte de fonction Mp, suggérant l’importance de la régulation de Mp dans le maintien de la structure et de la physiologie cardiaque et son implication probable dans les complications cardiaques associées à la DM1. La perte de fonction miR-1 au niveau cardiaque cause une cardiomyopathie dilatée accompagnée d’une augmentation de l’expression de Mp, similaire aux symptômes DM1. L’ensemble des résultats suggèrent que la dérégulation de Mp, dépendante de miR-1, contribue aux défauts cardiaques observés dans la DM1.

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Références

  1. Meola G, Cardani R, Myotonic dystrophies: an update on clinical aspects, genetic, pathology, and molecular pathomechanisms. Biochim Biophys Acta. 2015 ; 1852 : 594–606. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  2. Mankodi A, Urbinati CR, Yuan QP, et al., Muscleblind localizes to nuclear foci of aberrant RNA in myotonic dystrophy types 1 and Hum Mol. Genet. 2001 ; 10 : 2165–70. [Google Scholar]
  3. Kim YK, Mandal M, Yadava RS, et al., Evaluating the effects of CELF1 deficiency in a mouse model of RNA toxicity. Hum Mol Genet. 2014 ; 23 : 293–302. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  4. Rau F, Freyermuth F, Fugier C, et al., Misregulation of miR-1 processing is associated with heart defects in myotonic dystrophy. Nat Struct Mol Biol. 2011 ; 18 : 840–5. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  5. Fernandez-Costa M, Garcia-Lopez A, Zuñiga S, et al., Expanded CTG repeats trigger miRNA alterations in Drosophila that are conserved in myotonic dystrophy type 1 patients. Hum Mol Genet. 2013 ; 22 : 704–16. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]

© A. Souidi et al., publié par EDP Sciences, 2019

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